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未來5年最暢銷的腫瘤藥物TOP10預測及趨勢走向

時間:2018-11-14 文章來源:藥渡 打印 字號:

腫瘤,依靠不同適應症迥異的發病機制,龐大的患者人群,死亡率僅次于心血管疾病,成爲了醫藥研發的新寵,市場的風口,關注的焦點。腫瘤市場年平均12.2%的增長率,遠高于處方藥6%的增長,成爲了市場最大的推動力。

 

2001年伊馬替尼問世後,開啓了腫瘤靶向時代的浪潮,2011年之後CTLA-4單抗、PD-1抑制劑、CAR-T相繼上市,腫瘤免疫時代滾滾而來。

 

腫瘤的TOP10王者之位,猶如華山論劍的天下五絕,電影屆的奧斯卡小金人,向來充滿了刀光劍影,暗潮湧動。

 

曾經榜上赫赫有名的伊馬替尼、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗和非格司亭在時間面前也開始服老,感歎夕陽無限好,試問專利饒過誰!未來又會哪些藥物能夠脫穎而出,成爲了腫瘤藥物中的翹楚了,哪些腫瘤適應症又將成爲兵家必爭之地了?

 

本排名按照美國EvaluatePharma公司的排名爲准,參照17年藥企的公司年報,加入了個人對于研發趨勢和市場走向的分析,排名分先後。

 


 Keytruda


腫瘤要想發展成惡性,首先要具備兩個條件:基因突變,解除人體對于生長的控制;腫瘤逃逸,擺脫人體免疫系統的殺傷。

 

作爲更爲古老的生物,腫瘤也演化出對應的逃逸機制:降低腫瘤抗原的表達、表達出腫瘤免疫共抑制的蛋白。根據後者研發的抑制劑叫做免疫檢查點抑制劑,包括CTLA-4單抗、PD-1單抗、PD-L1單抗、LAG-3單抗等。而PD-1抑制劑因爲其臨床上的顯著療效、相對較輕的毒副作用,成爲了免疫檢查點抑制劑最爲火熱的領域。

 

BMS公司的O药作为PD-1抑制剂的“first in class”,依靠众多适应症的批准,在市场销售方面处处压制了默沙东公司的K药。同时BMS公司又凭借专利诉讼的胜利获得默沙东6.25亿美金首付款,及K药年销售额2.5%-6.5%销售分成,这也导致了15、16年K药增长相比于O药显得相形见绌。

 

2016年10月24日依靠大規模三期臨床試驗keynote-024的成功,拿下了PD-L1陽性(TPS≥50%),EGFR-、ALK-,NSCLC一線用藥,開始了自己的逆襲之路。

 

2017年05月10日,聯合化療藥物,一線NSCLC用藥被FDA獲批,進一步鞏固了Keytruda的霸主地位。

 

2018年6月份 ASCO,默沙东公司又宣布了K药三期临床试验keynote-042的捷报,对于PD-L1表达阳性(不需要强阳性,只要PD-L1表达超过1%即可)的非小细胞肺癌,K药战胜了标准方案化疗。基本上K药涵盖了80%左右的NSCLC患者,远远甩开了O药和罗氏的T药。

 

2017年5月13日,K藥又在MSI-H/dMMR亞型(微衛星不穩定性高)實體瘤獲批。以前抗癌藥的上市,是要按照來源指明腫瘤類型,比如用于治療“肺癌”“乳腺癌”“肝癌”等等。而這一次,K藥的獲批取決于腫瘤的基因突變類型(也叫生物標記物),成爲了大家口中的“廣譜抗癌藥”,在腫瘤治療中具有劃時代的意義。

 

肿瘤免疫已经被誉为是未来联合用药的基石,而Keytruday凭借近两年的表现,已经初具“best in class”气质,更是在18年Q2反超了O药,成为了当之无愧的肿瘤NO.1。

 

目前K藥囊括了9個腫瘤的12個以上適應症,包括黑色素瘤,非小細胞肺癌,頭頸癌,霍奇金淋巴瘤,尿路上皮癌,宮頸癌,胃癌,B細胞淋巴瘤等,也力壓O藥成爲了臨床使用最爲廣泛的PD-1抑制劑。



來那度胺


來那度胺(沙利度胺的改造药物)是美国新基公司开发的抗肿瘤化学药,具有两个作用机理。開始是作爲化療藥物,殺傷腫瘤細胞,同時還可以作爲免疫調節劑,刺激免疫細胞的活化。

 

2005年获FDA批准上市,用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS);2006年,FDA批准了一个新适应症,即合用地塞米松治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者;2013年,FDA批准來那度胺用于治疗经两种药物治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的补充新药申请。不过來那度胺最大的市场来源是来自于多发性骨髓瘤(MM)。MM是一种无法治愈的疾病,临床治疗的主要目标是尽可能延长患者生存期。

 

得益于市场扩容和用药时程的增加(已晋升为MM一线用药),來那度胺2017年增长17%,销售额达到81.87亿美元。不过,最大竞争对手强生15年推出的CD38单抗给來那度胺带来不小的压力,來那度胺增长速度也开始放慢。

 

Opdivo


Opdivo由BMS和日本小野公司共同开发,是PD-1抑制剂里面的“first in class”,率先在日本上市,2014年12月,美国FDA加速批准Opdivo用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。同时BMS公司也拥有了第一个免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗,两者联合用药于黑色瘤,患者的两年生存率更是高达75%,比PD-1单抗、CTLA-4单抗单药使用都有显著的优势。

 

在最開始適應症擴展方面,O藥更是遙遙領先于最大競爭對手K藥,在黑色素瘤、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌、非小細胞肺癌(二線)都有領先半年的優勢。


不過,16年大規模三期臨床試驗方案checkmate-026的失敗給K藥有了追趕的機會。O藥選取的是PD-L1(TPS>5%)陽性的NSCLC患者,結果和標准化療方案相比並沒有明顯的優勢,最後股市動蕩,BMS公司當日股價暴跌,短短幾天時間跌幅高達20%。


在後面NSCLC適應症擴展方面,BMS估計是有心理陰影了,開始從PD-L1陽性表達轉換到了腫瘤基因突變負荷TMB上了。

 

18年ASCO會議上,O藥聯合伊匹木單抗,對于腫瘤基因突變負荷大于10的病友,對比標准方案化療,用于晚期非小細胞肺癌一線治療,不區分PD-L1陽性、陰性,不區分腺癌、鱗癌,三期臨床試驗,checkmate-227,已經獲得成功,進入一線NSCLC也只是早晚問題。


17年O藥已經高達57.4億美元,已經是當之無愧的超級重磅藥物,2024年有望達到112.47億美元的佳績,和K藥共領腫瘤免疫風騷數十年。

 

依魯替尼


依魯替尼于2013年11月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Imbruvica?,之后于2014年10月21日获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市,后又于2016年3月28日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。艾伯维公司负责美国的销售,而美国之外的销售则由强生公司负责。

 

布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是B細胞受體(BCR)信號通路的關鍵調節因子,在不同類型惡性血液病中廣泛表達,參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程。

 

BTK小分子抑制劑特異性非常好,在B細胞類惡性腫瘤及一些B細胞免疫類疾病的治療顯現出非常好的優勢,BTK抑制劑也因此成爲了血液瘤市場前景最好的藥物。

 

短短三年时间,依魯替尼年销售额就已经迈入超级重磅药物行列,17年高达44.66亿美元,未来五年依旧保持17%高速增长的速度。

 

Ibrance


Ibrance是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/ CDK6)小分子抑制剂。该药在2015年2月3日被获批与来曲唑联合用药,用于治疗绝经后女性患者的雌激素受体阳性(ER+)及人表皮生长因子受体阴性(HER2-)的晚期乳腺癌。

 

乳腺癌是女性發病率最高的腫瘤,患者體內的雌激素(ER)受體、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子(HER2)受體往往會過度表達。雌激素和孕激素受體統稱爲激素受體HR。臨床上會根據腫瘤組織中基因表達及蛋白水平將乳腺癌分成四類(+表示陽性,-表示陰性):

Luminal A型,(HR+/HER2-)乳腺癌;

Luminal B型,(HR+/HER2+)乳腺癌;

HER2高表達型,(HR-/HER2+)乳腺癌;

Basal like,(HR-/HER2-)乳腺癌,也就是我们常说的三阴性乳腺癌;

 

Luminal A型,(HR+/HER2-)乳腺癌是发病率最高的亚型,占比约为60%。之前,临床一线用药来曲唑(可以降低雌激素水平)中位无进展生存期只有14.5个月,而Ibrance联合来曲唑之后中位PFS高达24.8个月。Ibrance凭借如此有效的疗效,毫无疑问成为了乳腺癌市场的头牌。上市第一年销售额就已经达到了7.23亿美元的成绩,是名副其实的超级重磅药物。

 

Darzalex


2015年11月,強生公司Darzalex注射液獲得美國FDA加速批准,用于治療既往接受過至少三種治療的多發性骨髓瘤患者。Darzalex(CD38單抗)是一種抗CD38單克隆抗體,能結合多發性骨髓瘤細胞上的CD38並激活免疫系統,從而殺傷腫瘤細胞,也是首個獲批用于治療多發性骨髓瘤的單抗。

 

最初2015年底上市時是作爲四線藥物使用,此後兩年又陸續擴大到二線用藥和三線用藥,上市2年後便成爲年銷售額12億美元的重磅藥物。

 

Darzalex最大的竞争对手是新基公司來那度胺,也是17年最畅销的肿瘤药物,一线用于多发性骨髓瘤。

 

18年8月3日Darzalex已經被歐洲藥品管理局(EMA)批准一線用藥,FDA方面也在去年年底申報一線用藥。

 

銷售方面,上市2年後便成爲年銷售額12億美元,而且年增長速度更是高達25%,是目前強生公司最爲看重的腫瘤産品。

 

Tecentriq


Tecentriq作爲第一個PD-L1單抗,也是第三個PD-1抑制劑(前面是14年上市的O藥和K藥),與腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞上的PD-L1受體結合,並阻斷其與T細胞及抗原遞呈細胞中PD-1和B7.1受體的相互作用,從而解除PD-L1/PD-1介導的免疫抑制。

 

Tecentriq由基因泰克(罗氏的子公司)研发,于2016年5月18日获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗此外, Tecentriq也批准用于铂类化疗后疾病进展以及接受EGFR或ALK靶向药物治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。

 

2018年5月,FDA授予Tecentriq優先審評資格,與貝伐珠單抗、紫杉醇和卡鉑(化療)聯用,一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

 

腫瘤市場素有“流水的巨頭,鐵打的羅氏”,雖然曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗已經面臨專利危機,羅氏公司依舊憑借龐大的研發管線,是腫瘤當之無愧的王者。依靠腫瘤領域的深厚底蘊,推出的PD-L1抑制劑Tecentriq在臨床適應症擴展和市場推廣上更加得心應手。

 

以PD-1抑制劑目前最爲火熱的領域中爲例,Tecentriq在落後于O、K兩年時間,在一線NSCLC獲批上依舊不落下風,和O藥基本上處于同一水平。憑借極高的增長速度,2024年有望達到60億美元的成績,是PD-1抑制劑最後一個超級重磅藥物。

 

帕妥珠單抗


帕妥珠單抗是罗氏公司的第二款HER2单抗,其靶向于表皮生长因子受体2蛋白(HER2),阻断细胞周期并诱导凋亡,在2012年6月8日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。 最开始帕妥珠單抗是为了应对曲妥珠单抗专利到期的危机,在后期临床使用中没想到效果更有优势。(乳腺癌分类可以往上看TOP5)

 

HER2阳性病人有70%左右响应赫赛汀,加上帕妥珠單抗以后,则有80%病人响应。三联给药中,病人的生存期显著延长,中位生存期延长了16个月左右(56.5 vs 40.8)。帕妥珠單抗+ 曲妥珠单抗+化疗是Her2+乳腺癌的术前标准治疗方案,而且帕妥珠單抗在2017/12/20被FDA批准用于Her2+乳腺癌的辅助用药(术后),可以覆盖Her2+乳腺癌患者的临床全程治疗,用药周期显著延长。

 

恩雜魯胺


恩雜魯胺由Medivation和安斯泰来合作研发,于2012年8月31日被FDA批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌。恩雜魯胺是雄激素受体抑制剂,能够减少前列腺癌细胞的增值和诱导其死亡。

 

恩雜魯胺凭借延长生存期5个月的临床获益迅速打开局面,2013年便成为销售额近10亿美元的重磅药物,是目前前列腺癌市场上最为畅销的药物。辉瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潜力,才花费140亿美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。

 

奧希替尼


奧希替尼是由阿斯利康研发的靶向抗癌药物,于2015年11月13日被FDA批准用于EGFR-T790突变阳性非小细胞肺癌,属于第三代EGFR抑制剂。

 

EGFR 突变是 非小细胞肺癌NSCLC 最常见的驱动基因,大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变,中国等亚洲国家突变概率更是高达30%以上。

 

根據作用靶點、結合位點、抑制機制以及臨床耐藥性表現,主要將EGFR-TKIs分爲三代。


第一代(可逆结合):吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼,二代(共价不可逆结合):阿法替尼,三代(针对于一代T790M突变):奧希替尼。

 

第一代靶向藥物雖然療效顯著,但2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現抗藥性,常見的是T790M突變。

 

奧希替尼能够靶向T790M突变,同时奧希替尼具有更好的选择性,对野生型的EGFR蛋白作用弱,毒副作用更小。而最为关键的是,它还对于脑转移有效。50%的NSCLC患者都会发生肿瘤脑转移,之前的EGFR抑制剂都不能有效通过血脑屏障,达到杀伤肿瘤的作用。

 

市场方面,目前奧希替尼还没有存在竞争对手,进展最快的临床药物在疗效上也不如奧希替尼,再加上一代EGFR抑制剂专利到期的影响,一代EGFR的普及会带来更多T790M的突变患者,因此奧希替尼的市场潜力可谓是非常巨大。

 

参考来源:Evaluate Pharma World Preview 2018, Outlook to 2024、公司年报。

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